A lo largo de la historia ha habido regiones que desde tiempo inmemoriales han querido ser independientes como Cataluña o País Vasco, las cuales siempre han tenido un distanciamiento en el sentido de que no se asimilaron al modelo castellano, ambas tenían sus fueros y sus aspiraciones, por ejemplo Cataluña siempre se interesó más por el Mediterráneo que por el Atlántico, debido, obviamente a la cercanía de dicho mar. Sin embargo no es del todo conocida el intento de independencia de Andalucía.
El movimiento independentista (por llamarlo de alguna forma) comienza en 1640, en la España reinada por Felipe IV pero gobernada por el Conde duque de Olivares. En ese año hubo multitud de levantamientos: Portugal, Cataluña e incluso algunas regiones de Italia, debemos mencionar también que España estaba sumida en la Guerra de los Treinta años, que iba más bien regular tirando a mal para los españoles. Los artífices del movimiento independentista aprovecharon esta coyuntura e inciaron el levantamiento. Éste estuvo protagonizado por Gaspar Alonso Pérez de Guzman, IX duque de Medina- Sidonia y Francisco Manuel Silvestre de Guzman VI Marqués de Ayamonte, seria totalmente incomprensible si no se le prestara atención al levantamiento portugués. Portugal pertenecía a España o al menos al rey desde época de Felipe II peo en 1640y debido a los múltiples problemas de la corona castellana, sobre todo la guerra, se podrujo un levantamiento a favor de su independencia y del nombramiento como rey a Juan IV de Branganza. Ambos movimientos: portugués y andaluz se apoyaron mutuamente. Pues el Marqués de Ayamonte avisó a su primo, el duque de Braganza, de la operación que se tenía preparada para recuperar Portugal y el duque de Braganza a su vez, respondió ese apoyo dando el suyo propio al duque de Medina sidonia y al Marqués en su movimiento independentista. El duque de Branganza hacía esto no tanto por ir en contra del rey Felipe IV sino por ir en contra del Conde duque de Olivares, quien era el brazo ejecutor del rey y el verdadero cerebro del reino. Finalmente, los hechos sospechosos de Medina Sidonia, enviado para atacar a los rebeldes portugueses desde Andalucía, hicieron que cirulasen rumores de conspiración por parte del Duque.
Finalmente, y ante la multitud de problemas que se le venían al duque, decidió marchar a Madrid y confesar al Conde-duque sus intenciones de conspiración, al parecer engañado por el mismo Conde-duque de que respetaría su vida, su casa y su honra. Posteriormente se lo confesó al rey, culpando al Marqués como el que le había inducido a ello y negaba su intención de convertirse en rey de Andalucía. El Marqués fue hecho prisionero e interrogado, culpando al duque, y tras el juicio fue condenado a muerte y a la confiscación de bienes. El rey le perdonó la vida a Medina-sidonia, fue desterrado y nunca obtuvo permiso para volver a sus dominios andaluces. Cuando lo hizo sin licencia y fue desterrado y encarcelado en el castillo de Coca. Se le privó del dominio de Sanlúcar de Barrameda que revirtió a la corona (cosa que al rey le interesaba porque por ahí pasaban los barcos procedentes de América).
Por lo que la independecia de Andalucía no pudo llevarse a cabo, entre otras cosas por la falta de apoyo. Hoy día, Luisa Isabel Álvarez de Toledo, descendiente del duque, lo defiende asegurando que la conspiración no existió nunca y que todo fue un montaje del conde-duque de Olivares provocado por la envidia que éste tenia al duque de Medina-sidonia (Para más información visitar la página de la Fundación de la casa de Medina-Sidonia)